冠心病即冠状动脉粥样硬化性心脏病,是动脉粥样硬化(AS)中最常见、最重要的一种。其特点是:受累动脉病变从内膜开始,先后出现局部脂质和复合糖类积聚、纤维组织增生和钙质沉着、动脉中层退变等,继发性病变尚有斑块内出血、斑块破裂及局部血栓形成。由于动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样,因此称动脉粥样硬化。目前,人们普遍认为冠状动脉粥样硬化是多因素、多途径相互作用的结果。1.对发病机理的传统认识冠状动脉粥样硬化的发病因素称危险因素(risk factor)或易感因素。已经证明,动脉粥样硬化与以下因素有关,包括性别、年龄、高血压、血脂异常、糖尿病和糖耐量异常、吸烟、肥胖、家族史、以及缺乏运动、不良饮食习惯、过量饮酒、心理社会因素等。曾经认为的动脉粥样硬化机理主要包括脂质侵润学说、血栓形成学说、平滑肌细胞克隆学说等[1]。2.冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病机理研究进展 近年来,随着研究的不断深入,冠心病的危险因素和发病机理取得了诸多进展。新发现的动脉粥样硬化危险因素主要有:病毒及衣原体感染;血中同型半胱氨酸增高;胰岛素抵抗增强;血中纤维蛋白原及一些凝血因子增高等。关于冠状动脉动脉粥样硬化的机理,提出了新的观点,即“内皮损伤反应”学说[1]。该学说认为本病各种危险因素最终都损伤动脉内膜,而粥样硬化病变的形成是对动脉内膜损伤作出的炎症—纤维增生性反应的结果,其中包含自身免疫反应机制。2.1感染与动脉粥样硬化目前已证实,肺炎衣原体、幽门螺旋杆菌、牙周病、病毒如巨细胞病毒、疱疹病毒、甲肝病毒等感染均是冠状动脉粥样硬化发生的主要因素。感染导致动脉粥样硬化的可能机制是:感染后免疫复合物对动脉的损伤;炎症反应;促进平滑肌细胞迁移增殖;降低斑块稳定性;促进血栓形成等[2]。2.2炎症反应多项研究已表明,AS是一种炎症反应,这一观点已为大家认可。AS早期病变的脂纹仅含单核细胞来源的巨噬细胞和T淋巴细胞,说明存在炎症损伤;当病变演变至形成粥样硬化斑块时,发现其中不仅有大量脂质,而且同样存在单核细胞和淋巴细胞等炎性细胞侵润[3、4]。所以,炎症反应在AS的发生、发展到最后斑块表面破裂、并发血栓形成的所有阶段均发挥了作用[4]。另外,基因调控方面的研究也进一步证实了炎症反应贯穿于AS的全过程。近年来研究提示,动脉外膜炎症与AS的形成和血管狭窄有关,可能也是诱发AS的因素之一[5]。总之,动脉粥样硬化炎症学说的提出使人们对AS的发病机理的认识更进了一步。2.3自身免疫反应研究表明,在AS损伤初期存在与热休克蛋白(HSP60)对应的自身免疫反应[6]。研究认为,当动脉内膜细胞受到恶劣刺激时如高血压、吸烟、氧自由基、感染等,抗微生物HSP60反应将选择自身性HSP60作把标,导致AS的第1阶段炎症,随后发生严重的损伤如斑块、泡沫细胞形成、细胞外基质和细胞外脂质沉积、溃疡及钙化。2.4胰岛素抵抗增强胰岛素抵抗(IR)是指机体对一定量胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象。IR导致AS的机理可能是:引起血脂代谢紊乱;诱发高血压;致血液高凝;促黏附分子表达;使内皮细胞功能紊乱;等[7]。2.5高血清同型半胱氨酸(HHcy)大量的事实表明,同型半胱氨酸血清浓度≥12μmol/L,而≤l00μmol/L是动脉粥样硬化所致心血管疾病最广泛、最强的独立致病因素[8]。血清Hcy水平即使轻微升高,也将会使心血管疾病的发病率增加2~3倍。目前,Hhcy导致AS的机理尚未确定,可能与内皮损伤和抗凝活性减退有关,包括诱导内质网应激、诱导细胞信号传导途径改变;诱导炎性因子的激活;诱导活性氧自由基的产生等[9]。2.6血清相关成份失衡2.6.1血清蛋白失衡有关研究表明血清蛋白代谢的中介产物,如糖蛋白α抗胰蛋白酶、α酶低糖蛋白、巨球蛋白、酮蓝蛋白、转铁蛋白与冠脉粥样硬化明显相关。脂蛋白α、β100升高,AⅠ-Ⅱ降低亦与冠脉硬化明显相关。2.6.2血中微量元素失衡研究表明,锌摄入增加,血中HDL-C明显下降,终止摄锌后HDL-C恢复正常,大量补锌可促发冠脉粥样硬化。铜不足可致血胆固醇升高,补铜后胆固醇恢复正常。血铬降低时动脉粥样硬化进程加快[10]。低血锰可致胰岛B细胞退行性变,使糖耐量减退。血硒过低可致谷胱甘肽过氧化物酶减少,而使前列腺素合成下降,使血栓形成危险升高。低镁为冠心病形成的病理基础之一。铁减少与冠心病危险性升高密切相关。2.6.3血中维生素失衡早已证实维生素B1缺乏与心血管疾病发生发展有关。新近又发现血浆叶酸及维生素B6低下,既与血半胱氨酸升高独立相关,亦为冠脉粥样硬化的独立危险因子。血浆维生素C低下,抗氧化作用减弱,则预防或延缓冠脉粥样硬化的作用减弱。维生素D在血管钙化中起一定作用,其不足极可能为骨质疏松的血管钙化者的重要危险因素。2.6.4血中纤维素失衡一项大规模研究结果显示,摄入纤维素越多则心血管病事件和总病死率越低[10]。当富含纤维素的食物经肠道消化后的纤维产物入血后,主要转换成血清肠内酯。肠内酯在预防动脉粥样硬化中有重要作用。此外,基因多态性在冠心病发病中的作用也取得了一定进展。研究证实,纤溶酶原激活物抑制物I(PAI-1)、载脂蛋白E(APOE)、血浆凝血因子Ⅶ和血浆蛋白原、G蛋白β3亚等位基因和α-内收蛋白基因(ADDI)多态性、血管紧张素原基因T235多态等,均为冠心病的危险因素[10]。参考文献(略)
急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)是冠心病的危重类型,其死亡率高、并发症多、预后差。经皮冠状动脉介入(PCI)的开展,大大降低了STEMI的住院死亡率(2-3%)。急诊PCI术后治疗策略关系患者的预后和生活质量。在西药规范治疗基础上,配合中药可起到整体调理、缓解症状、改善预后、提高生活质量等作用。中国中医科学院广安门医院开展冠脉介入治疗10余年,在中西医结合治疗STEMI方面积累了丰富的经验,现将我院治疗该病的经验和体会总结如下。1. 送入急诊科后的处理:处理原则是尽快作出诊断,开通绿色通道,尽可能缩短从首次医疗接触到第一次球囊扩张的时间,最长不要超过60分钟。急诊科接诊后,根据导联心电图和急查的心肌酶学结果,结合危险因素、心绞痛特点及病史作出诊断。其中,18导联心电图(12导联,V7-V9,V3R-V5R)对诊断的价值最大,其次为心绞痛的特点和危险因素。心肌酶学早期可能升高不明显。如果心电图至少两个导联ST段弓背上抬(以R波为主的导联ST段抬高大于1mm,V1-3导联抬高大于3mm),或新发完全左束支传导阻滞(LBBB),或新出现病理性Q波,则高度怀疑急性心肌梗死,做好送入导管室行PCI的各种准备。患者既往未服用阿司匹林,立即嚼服300mg阿司匹林肠溶片;给予硫酸氢氯吡格雷600mg,或普拉格雷60mg(脑卒中病史禁用),或替格瑞洛180mg;阿托伐他汀钙40mg。要根据心电图异常变化涉及的导联初步判断罪犯血管,尤其关注有无AVR导联的ST段变化,如STAVR抬高,并伴有STV1抬高、而STⅠ、Ⅱ、V4-6压低,往往提示左主干或前降支开口/近段闭塞,若抬高STAVR大于STV1,为左主干闭塞,反之为前降支开口或近段闭塞。如果V2-4导联ST抬高则提示前降支闭塞,伴STV1或STI、Avl抬高者为前降支近段闭塞,否则为前降支中远段闭塞。Ⅱ、Ⅲ、AVF导联ST段抬高时,提示急性下壁心肌梗塞,若抬高STⅢ大于STⅡ、STI、Avl压低,或V3R-V5R导联ST段抬高,均提示右冠脉闭塞;抬高STⅢ小于STⅡ、STI、或STV5-6抬高时提示左回旋支闭塞。右冠脉闭塞时常伴有心动过缓或Ⅱ°以上房室传导阻滞(AVB),此时可给予阿托品,效差则置入临时起搏器。关注血压,如低于90/60mmHg者需尽快给予多巴胺等升压治疗,或直接置入主动脉球囊反搏(IABP)。接诊时,尽量问清患者从发病到入院的时间间隔。如不足12小时,则应行PCI治疗;超过12小时,而病情稳定包括血压正常、心电稳定,则选择保守治疗,待病情稳定14天左右时行择期PCI。对于发作时间虽然超过12小时,而血压低、或心电不稳,或反复心绞痛则应积极行PCI。入院及表现为休克的病人,如发作时间不足36小时、休克时间不足18小时,大多情况下要积极行PCI,并置入IABP保护。2. 紧急血运重建:根据患者年龄,选择介入路径。如年龄小于75岁,从桡动脉路径;大于75岁,从股动脉路径。为节约时间,造影体位尽量少,一般左冠选择正头位和正足位,右冠脉选择左前斜45°,稍加头位10-20°。造影时,经桡动脉路径给予普通肝素5000U,经股动脉路径者给予2000U,待开通血管后再补肝素,总量70-100U/kg。由于新发的心肌梗死血栓较软,大多数情况下BMW导丝能顺利通过闭塞处。导丝通过病变后不要送的太远,并避免进入假腔,待远段冠脉先影后再送远。球囊选择要遵循先小后大的原则,一般先用2.0mm球囊,较小压力扩张,如8-14atm。多数情况下球囊通过闭塞处后或球囊预扩后,闭塞远段能显影,此时,给予Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂如盐酸替罗非班注射液,根据体重,先冠脉内给予负荷量,之后静滴维持36小时。如血栓负荷较重,则用血栓抽吸装置。之后选用较大球囊再行预扩张,并根据病变长短、冠状动脉参考血管直径选择支架,一般选用药物洗脱支架。原则上,尽可能选用短支架、用“点支架”技术;避免多支架串联置入,尽可能少置入支架。“短支架、少支架”均是为了减少血栓形成的几率、减少并发症发生。急诊PCI只处理罪犯血管。冠脉血流再通后可再灌注损伤出现心律失常,如为严重心律失常,立即电除颤或静注胺碘酮注射液300mg复律,之后以1mg/min维持。在球囊扩张后,小血栓流向远端,尤其右冠脉为罪犯血管时,很容易出现血压下降、心律减慢或房室传导阻滞,一般给予多巴胺20-40mg、阿托品1mg后即可恢复正常,不能维持正常心率者植入临时起搏器。3.PCI术后处理:3.1一般处理:PCI术后送入CCU监护。患者要绝对卧床休息;应用中药或开塞露等方法保持大便通畅,不要大便用力;清淡饮食。复查心电图,化验血凝指标、血常规,定时检测心肌酶。3.2西药治疗:术后用药遵循冠心病二级预防及三级预防的方案,积极控制血压、血糖、血脂等危险因素,并积极预防心肌重塑。其中,抗栓药包括:阿司匹林肠溶片100mg/d,终生服用;硫酸氢氯吡格雷150mg/d,一周或一个月后改为75mg/d,维持1年;盐酸替罗非班注射液根据体重调整滴速,持续36小时;低分子量肝素钠0.4mg,q12h。他汀药选用阿托伐他汀钙40mg,一月后减为20mg每晚一次,2月后复查血脂和肝功,如血脂达标,改为10mg每晚一次维持。如无禁忌,尽早应用β受体阻滞剂和ACEI。不能耐受ACEI者,用ARB代替。上两类药应用后严密观察血压和心率,对血压低、心率慢者可小剂量应用。术后可给予极化液输注。对肾功能不全者,低分子肝素减半、盐酸替罗非班注射液减量应用,并给予水化,即用生理盐水按照1-1.5ml/(h·kg),维持12-24h。给予质子泵抑制剂保护胃黏膜,防止胃出血。积极处理心梗后各种并发症。3.3 中药治疗:研究证实,中药具有抗炎、抗血小板聚集、保护冠脉内皮、解除血管痉挛、调脂、提高生活质量等作用。主张在西药规范治疗的基础上,辨证给予中药汤剂,或中成药,或中药注射液。根据我们的经验,急性STEMI患者PCI术后1-2周的证候要素主要有气虚、瘀血、内热、痰浊等。气虚主症为乏力、神弱、出汗;瘀血主症为胸痛、舌暗、瘀斑;内热主症为心烦、身热、便干、舌红、苔黄;痰浊主症为胸闷、腹胀、苔腻、咯痰。治疗以益气、活血、清热、化痰为法。气虚用四君子汤加减,常用药物有黄芪20-60g,党参10-15 g或太子参15 g,甘草6-12 g,白扁豆20-30 g。痰浊以平胃散加味,常用药物苍术10-15 g,陈皮9 g,枳实9g,厚朴9 g,瓜蒌9 g,半夏9 g,茯苓20 g,甘松15 g,薤白10 g,杏仁9 g;痰热以黄连温胆汤加减,腑实者小承气汤加味,治疗内热常用药物黄连6-9 g,黄芩9 g,栀子9 g,赤芍12 g,大黄6-9 g,竹茹15 g,连翘10-15 g。瘀血者桃红四物汤加减,常用药物当归12 g,川芎12 g,桃仁9 g,红花9 g,丹参12-18 g,元胡10 g,三七粉3 g。不同病人,证候类型和轻重程度也不同,应根据病人不同证候特点处方遣药。PCI术2周以后的常见证型包括气阴两虚证、阴阳两虚证、瘀血阻络证、痰阻气滞证,常用方剂包括生脉散、炙甘草汤、升陷汤、苓桂术甘汤、五苓散、真武汤、肾气丸、桃红四物汤、血府逐瘀汤、瓜蒌薤白半夏汤、枳实薤白桂枝汤等。总之,STEMI的救治贵在时间,“时间就是心肌”、“时间就是生命”,开通血管的时间越早,坏死心肌的面积越小,预后也越好。患者出院后,需要严格控制冠心病危险因素,包括血脂、血压、血糖等,养成好的生活习惯包括戒烟、低盐饮食、低脂饮食、糖尿病饮食,并科学运动,预防再次心梗的发生,或支架内再狭窄,预防心衰或心室重构,及严重心律失常。
众所周知,静息心率的加快不仅与心血管疾病的死亡率增加、而且与非心血管疾病的死亡率增加有关。很少有临床研究探讨在无心血管疾病史的无症状患者中,静息心率与左心功能不全和 / 或心力衰竭是否相关。约翰霍普金斯大学医学院的Opdahl A. 等进行了 MESA 研究(动脉粥样硬化多民族研究),以评估基线静息心率与心力衰竭和全心或左心功能不全的关系。研究者测量了参与MESA 研究的患者在纳入时的静息心率。经过平均7年的随访,在接受心脏磁共振检查的 5000 例患者中,有176例发生心力衰竭。共有 1056 例患者进行了基线和第 5 年的射血分数(ΔEF)及环向应变峰值改变(Δεcc)的检测,并以此作为评估全心或左心功能障碍的指标。研究发现,静息心率每增加 1 次 / 分钟,心力衰竭事件校正后的相对风险增加 4%。校正多元回归分析模型中显示,静息心率与Δεcc 和ΔEF 的下降呈正相关,即使在排除所有的冠心病事件后仍然如此。研究认为,无心衰症状参与者静息心率加快与心衰事件风险的增加相关,心率加快与全心或左心功能障碍的进展相关,并且这种关系独立于亚临床动脉粥样硬化和冠心病。(李军 摘译)J Am Coll Cardiol.2014, 63:1182-1189
胸痛作为一个常见症状病情可能比较轻,但也可能是心肌梗死的表现。如果胸痛病人检测高敏肌钙蛋白T(hs-cTnT)为阴性(<5 ng/l)、而且心电图(ECG)无缺血改变,30天内发生心肌梗死和死亡风险究竟多高?来自瑞典的学者Bandstein N.等通过研究认为,初始hs-cTnT<5 ng/l及ECG无缺血改变的胸痛病人30天内发生心肌梗死和死亡的风险非常低,此类病人可以安全出院。该研究在2年内收集了来自卡罗琳斯卡大学医院的14636例胸痛病人,所有病人至少检测一次hs-cTnT。其中初始hs-cTnT<5 ng/l的病人共8907例(61%),5 -14 ng/ l者占21%,hs-cTnT>14 ng/l者占18%。随访30天,共39例(0.44%)hs-cTnT阴性的病人发生心肌梗死,其中有15 (0.17%)例病人无ECG缺血改变。计算结果显示,hs-cTnT阴性和ECG无缺血改变对30天内心肌梗死的阴性预测值为99.8% (95% CI: 99.7-99.9),对死亡的阴性预测值为100%。(李军 摘译)J Am Coll Cardiol.2014, 63:2569-2578.
冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)已成为导致国人死亡的头号杀手。目前治疗冠心病的手段主要包括药物保守治疗、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)、冠状动脉旁路移植手术(CABG)三种方法。大部分需要血运重建的冠心病患者可通过PCI、CABG或二者结合的杂交手术实现。但一些冠心病患者因冠脉左主干及三支血管严重弥漫性狭窄、钙化或扩张性病变;或冠心病合并严重的全身多器官疾病如重度心衰、感染、血液病、肿瘤恶病质、肺或肾功能不全等,PCI或CABG均存在某些禁忌,上述冠心病我们称为“不能进行血运重建的冠心病”。 根据上述定义,不能进行血运重建的冠心病可概括为两种情况,即冠脉病变严重和病人危重。其临床表现主要有以下特点:一,冠脉病变难以进行血运重建:①根据Euro SCORE、Syntax SCORE或Gensinni SCORE体系计算出的患者冠脉病变积分,无论PCI还是CABG都不适宜;②多次PCI或CABG后血管闭塞,难以再次血运重建。二,缺血性心肌病全心扩大、心功能严重低下,血运重建对改善心肌供血意义有限且风险太高。三,冠心病合并心瓣膜病、先天性心脏病心功能失代偿。四,冠心病合并严重的其他多器官疾病,包括消化道出血、颅内出血、肝/肾功能不全、重症感染、恶性肿瘤、结缔组织病应用大剂量激素及血液系统疾病(贫血、血小板减少、白细胞减少)等,无论PCI或CABG都存在不同程度禁忌。 目前对不能进行血运重建的冠心病的流行病学资料估计,大约有5-10%的冠心病患者因其冠脉病变严重或弥漫,不适宜行心肌血运重建治疗。随着糖尿病及肥胖病人迅速增多,预计不能进行血运重建的严重冠心病患者将呈指数级增长。不能进行血运重建的严重冠心病病人心绞痛死亡率高、预后很差,且因为发作频繁、运动耐量下降,严重影响生活质量。 冠心病的病理机制概括起来有以下几个方面:冠状动脉内皮功能受损、冠状动脉狭窄、冠状动脉痉挛、炎性反应、微血管病变、血栓及凝血功能异常等。目前冠心病诊疗指南推荐治疗冠心病稳定性心绞痛及急性冠脉综合症(ACS,包括不稳定性心绞痛、急性非ST段抬高心肌梗死、急性ST段抬高心肌梗死)的药物治疗方案包括:①控制冠心病危险因素,如调脂、降压、降糖;②扩张冠脉、改善冠脉血运、防治心绞痛,如硝酸酯类;③抗栓,包括抗血小板药物,如阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷等,抗凝药如肝素或低分子肝素等;④改善预后药物如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等。但是上述药物应用常规治疗剂量对不能进行血运重建的严重冠心病效果并不理想,患者急性心肌梗死、死亡的发生率仍较高。因此,探索研究新的安全有效、能够减轻患者症状及提高生活质量的治疗措施越来越迫切。 近年来,新型抗心肌缺血药物如曲美他嗪(Trimetazidine)、尼可地尔(Nicorandil)、伊伐布雷定(Ivabradine)、L-精氨酸(l-arginine)、雷诺嗪(Ranolazine)等已在临床上越来越广泛应用,有些已获FDA批准上市,并被AHA推荐作为二线抗心肌缺血药物。但现有的证据显示,这些药物对严重冠心病的疗效仍不甚理想。新型药物之间或与经典药物联合使用的效果、安全性及预后改善还有待大规模、多中心、随机对照研究证实。其他新型治疗措施如干细胞治疗、血管再生性治疗、激光心肌血运重建、增强型体外反搏、脊髓刺激等。这些治疗措施大多仍处于试验阶段,有效性、安全性等诸多问题仍有待进一步评价。 药物仍是不能进行血运重建的冠心病治疗的主要手段。在上述经典药物中,他汀药物的地位越来越重要。他汀药除了降脂作用外,还有抗炎、抗氧化、保护内皮、逆转斑块等多效性,在冠心病的发生发展过程中全程发挥作用。阿托伐他汀钙(立普妥)是他汀药物中临床研究循证证据较多的强效降脂药。该药用于降低胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇,常用的起始剂量为10mg,每日一次。大多数患者服用立普妥每日一次10mg,其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效,治疗4周内可见最大疗效,长期治疗可维持疗效。近年来,为增强立普妥抗炎、抗氧化、保护血管内皮、逆转斑块等多效性作用,将立普妥加大剂量应用,如每日80mg/日,并进行了大量临床研究。研究证实大剂量(80mg/日)立普妥干预冠心病不论是稳定性心绞痛[1],还是ACS[2]均能有效降低非致死性心肌梗死、血运重建、因充血性心力衰竭而住院、以及心绞痛发作的风险;对急性冠脉综合症患者在冠脉介入前给予大剂量立普妥可显著降低围手术期不良心血管事件发生率[3]。2010年SFDA批准立普妥可直接用于冠心病患者,2012年欧洲心脏病学会《急性ST段抬高心肌梗死防治指南》均推荐立普妥最大剂量80mg/日。2013年美国ACC/AHA《急性ST段抬高心肌梗死治疗指南》再次推荐使用立普妥80mg/日,并强调目前市售他汀药物中,立普妥80mg/日唯一被证实能降低ACS死亡和缺血事件。基于上述研究资料,我们推测大剂量立普妥干预不能进行血运重建的冠心病可能会有较好的疗效。但是立普妥80mg/日可能会带来更多的副作用,如肝损伤、肌毒性等。国外一项Meta分析[4]纳入了3个大样本的随机对照研究的结果表明,与低剂量比较,立普妥增加到80mg/日虽能降低心梗和脑卒中发生,但未降低死亡率,且副反应增加,该研究认为立普妥40mg/日可用于几乎所有冠心病的患者。我们的经验推荐立普妥40mg,每晚一片。 冠心病属中医学“胸痹”、“心痛”、“真心痛”等病范畴。大样本的经冠脉造影确诊的冠心病临床流行病学调查研究结果显示[5],冠心病的证候药物主要有8种:血瘀、气虚、热蕴、痰浊、阴虚、阳虚、气滞、寒凝。其中,血瘀和气虚最多。冠心病所有证候中,气虚血瘀证最为常见,其它常见证候包括:气滞血瘀、痰瘀阻络、阳虚寒凝等。研究表明,中药可有效保护血管内皮、降脂、改善冠脉血液循环、促进侧支循环建立、抗血小板聚集、改善生活质量等作用,可在冠心病发生、发展的全程中发挥治疗作用。对不能进行血运重建的严重冠心病,中西药联合干预可有效改善预后、提高生活质量、减低心血管事件发生率。 我科设专题门诊,对不能进行血运重建的冠心病患者采用中西药治疗,取得了很好的疗效。主持的课题“不能进行血运重建的冠心病应用中药治疗的疗效评价研究”,也被作为“十二五”重点领域研究专项立项。 不能进行血运重建的冠心病应用中西药联合治疗是保守治疗的最佳方案。【参考文献】1. Deanfield JE, Sellier P, Thaulow E, et al. Potent anti-ischaemic effects of statins in chronic stable angina: incremental benefit beyond lipid lowering? Eur Heart J. 2010, 3:2650-2659.2.Cannon CP,Braunwald E,McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes.N Engl J Med.2004, 350:1495-504.3. Patti G, Pasceri V, Colonna G, et al. Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percultaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-ACS randomized trial. JACC 2007; 49:1272-1278.4.Spector R, Snapinn SM, et al. Spector R, Snapinn SM. Statins for secondary prevention of cardiovascular disease: the right dose. Pharmacology. 2011,87:63-69.5. 基于冠脉造影的冠心病心绞痛证候要素与应证组合研究.中医杂志,2007,48 (10): 920-922.
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张运:冠心病发病机制的“太阳系”新概念A NEW CONCEPT OF CORONARY HEART DISEASE'S PATHOGENESIS—'SOLAR SYSTEM'关键字: 冠心病 机制 2013-04-11 09:54山东大学齐鲁医院 中国工程院 院士 在国外,冠心病被称为缺血性心脏病。多年以来,我们一直认为冠心病的发病机制是冠状动脉狭窄;而近几个月,国际上对于缺血性心脏病的发病机制提出了新的观点,即“太阳系”新学说(图1),这使传统观点受到了极大挑战。 一、“金标准”的由来 目前临床上,无论诊断或治疗,均严格遵循“金标准”——冠状动脉造影的结果。冠状动脉造影显示患者血管直径狭窄≥50%,即诊断为冠心病。即使包括心电图、超声心动图和核磁等在内的其他诊断技术检测结果呈阳性,只要造影显示狭窄<50%,就认定其他结果为假阳性;反过来,其他检测结果呈阴性,只要造影显示为阳性,就认定其他结果为假阴性。而治疗标准为:≥70%的狭窄实施介入治疗,<70%则不进行介入治疗。总而言之,所有的观点始终围绕着冠状动脉造影所显示的管腔直径狭窄程度。 追根溯源,“金标准”源于1974年在《美国心脏病学杂志》上发表的一个对狗进行的试验。而冠状动脉血流储备分数(FFR)的概念也源于此。在此研究中,研究者将静息状态下的狗的冠状动脉进行结扎,使之逐渐狭窄至完全闭塞。由于冠状动脉血容量会自动调节,所以在静息状态下,只有当冠状动脉直径狭窄>80%时,其血流量才会产生改变。而如果把冠状动脉扩大到最大限度再结扎的话,其血容量比静息状态高4~5倍;冠状动脉至狭窄为50%时,血流量就开始发生明显改变。 经过几年时间,在临床实践中,此试验由狗到人实现了转化医学的发展。目前的心脏病学认为:血管直径狭窄≥50%为血流动力学的狭窄,≥85%为临界狭窄。而这些都源于上述研究。经过临床实践,冠状动脉临界狭窄又很快转变成缺血性狭窄。二、冠心病的相关研究 近年来的临床试验表明(包括动物试验和针对患者的研究),慢性冠状动脉狭窄和心肌缺血之间没有直接关系。把冠状动脉狭窄等同于缺血性心脏病,将二者视为对应关系这一看法将问题过度简化了。因为很多患者存在心肌缺血的证据,但在造影下并没有冠状动脉狭窄病变;相反,患者的狭窄可能很严重,却没有胸痛等心肌缺血症状。有经验的介入医生应该了解,很多慢性闭塞病变的患者往往没有缺血症状,而很多患者在接受冠状动脉介入治疗后,仍然持续存在缺血症状,或在短时间内须再次行介入治疗。总的来说,如果不把患者的狭窄情况减轻,患者的预后改善并不大。 1. 诊断方面 2008年发表于Atherosclerosis的一个研究中,对163例有缺血症状的患者进行了冠脉造影检查,其中105个患者有冠脉狭窄但程度较轻,没有阻塞性狭窄,39例患者有明显的冠状动脉狭窄,但仅15例有限制血流的病变,而且负荷试验结果正常。这说明病变和缺血之间存在着严重的矛盾现象。研究发现,大部分死于急性冠状动脉综合征的患者,死因是斑块破裂而非血管腔的进行性狭窄。大部分STEMI患者死于斑块破裂合并阻塞管腔的血栓,而NSTEMI或不稳定性心绞痛的患者并没有阻塞性血栓,发生急性冠状动脉综合征的原因是斑块的破裂、糜烂。 一个对2000年以后死于非冠心病(自杀、车祸等)患者进行尸检的研究表明,60%的青年男性冠状动脉斑块已达到二级或以上,但并没有缺血性心脏病;90%急性或慢性缺血性心脏病的患者有临界狭窄,而对照组,即没有缺血性心脏病的人群中,50%存在临界狭窄,所以临界狭窄并不一定会导致缺血;在212名急性冠状动脉综合征患者中,1/3的患者心血管是正常的。 1999年发表的GUSTOⅡb试验中,7%~10%的STEMI患者没有冠心病;NTSTEMI患者中,4%~9%的青年患者有心肌梗死但没有冠心病;另外,不稳定性心绞痛的比例更大,14%的男性和30%的女性有心绞痛但无冠心病。2. 治疗方面 对于冠心病的治疗,我们究竟应针对狭窄还是缺血?在COURAGE试验中,1/3高度选择的患者在接受PCI治疗一年后仍然有症状,内科药物治疗组和介入治疗组的心绞痛发生率以及终点事件(心肌梗死、死亡、脑卒中)没有显著统计学差异。研究表明,即使冠状动脉狭窄被解除,长远看来,PCI和药物治疗相比,并没有带来更多的症状改善。 FAME研究把1005例多支血管病变的冠心病患者随机分为两组:一组在冠状动脉造影的指导下,对>70%的狭窄病变进行药物支架PCI治疗;另外一组通过冠状动脉造影和FFR检查来看是否心肌是否缺血,对FFR≤0.8的患者行PCI治疗(即第一组只看解剖情况,第二组还要看心肌在功能上是否有缺血)。经过一年的随访发现,两组之间的MACE事件有差异,FFR显示缺血从而进行PCI治疗的患者预后优于不论缺血与否都植入支架的患者。这清楚地表明,在现代治疗的条件下,针对缺血的治疗比针对狭窄的治疗更能改善患者预后。 另外一个发表在《新英格兰医学杂志》的试验,通过观察1000例严重冠脉狭窄伴心力衰竭的患者以比较搭桥治疗和内科药物治疗效果。结果发现,两组之间没有明显差异(死亡率、心绞痛改善等),即对合并心衰的冠心病患者进行搭桥治疗并没有明显改善患者预后。 2010年发表在《美国心脏病学杂志》上的一个研究,将532例心绞痛患者平均分为两组:一组进行药物治疗,一组进行PCI治疗。经过六年的随访发现,两组在死亡率和心肌梗死方面没有显著差异。而存在显著差异的有:(1)一年内的再血管化治疗,PCI治疗组较多;(2)心绞痛症状,药物治疗组较多;(3)硝酸盐的使用情况,药物治疗组较多。总的结论是,在现代条件的治疗下,PCI治疗并没有明显优于药物治疗。 2004年发表于JACC 的BARI研究,对407例无冠心病的患者在五年后评价损害的心肌和心绞痛症状并做再血管化治疗。研究发现这些患者在五年间病变迅速进展并最终导致心肌缺血和心绞痛,而并非由于当时没有进行完全性血运重建。随访前期很多较轻的病变有了很大的进展,再血管化治疗失败所导致的心肌缺血是次要的。 2011年发表于《新英格兰医学杂志》的PROSPECT试验,旨在观察斑块进展。它也是第一个对易损斑块进行评价的多中心临床试验(n=697)。研究发现,介入治疗伊始,由于斑块很小而没有处理的,三年后可能变成“罪犯血管”。在引起的事件中,由当初的“罪犯血管”导致的疾病占12.9%,非“罪犯血管”导致的疾病占11.6%。三、引起心脏缺血的其他相关原因 整合目前的证据,缺血性心脏病远非斑块狭窄这么简单,此外,我们还应考虑其他因素,包括自发性的血栓形成,冠状动脉的痉挛、炎症,微血管功能异常、内皮功能异常和斑块里的血管新生。 对132例患者进行尸检的研究发现,在斑块的表面存在自发性形成的血栓,与斑块类型及其严重程度没有关系。因此,斑块越大血栓越易形成的观点并不成立。 一组对308例患者进行经导管检查的研究发现,微血管或外膜血管的冠脉动脉内皮功能异常可预测急性心血管事件。造影显示,无论冠脉是否狭窄,依据血管内皮功能异常即可预测心血管事件,说明内皮功能异常本身就可引起心血管事件。另外,斑块在成长过程中会分泌多种炎症因子,其在不同时期的介导也可以引起急性心血管事件。 针对这些,在最近的国际会议上对缺血性心脏病的发病机制提出了一个新的概念——“太阳系”,这个“太阳系”的中心是心肌缺血,即冠心病的发病机制要从以“斑块”为中心转变为以“心肌细胞”为中心。除临界狭窄外,还有很多其他原因都可以造成心肌缺血和心肌梗死。因此,专家建议,无论是诊断还是治疗的临床实践都应以“心肌缺血”为中心,仅当存在缺血病变时才进行介入治疗。在过去的学说和实践中,一切都围绕着狭窄转,这种做法并不正确。四、总 结 如何评价心肌缺血,是我们下一步急需考虑的问题。除了造影,FFR又具备何种指导意义?进行负荷试验,观察ST段压低的时间、程度、范围以及心肌灌注显像时的严重性和范围都可以为我们提供一些无创性评价信息。过去常以造影显示狭窄是否达到50%来判定假阳性或假阴性,而现在这个“金标准”已经受到挑战。这意味着在临床实践中,除了狭窄,我们还需探索心肌缺血其他的发生机理。另外,对患者需进行个体化治疗,除了介入,药物治疗也可以保护心肌,这亦有待进一步研究。 目前已有的证据表明,冠状动脉动脉严重狭窄只是导致缺血性心脏病的其中一个因素,而其综合病因非常复杂,我们需要发明更多的方法学,并通过预防医学降低患者的死亡率和病残率。此价值思想的转移提醒我们,不能只把精力放在冠状动脉上,心肌细胞也值得我们重点关注。“太阳系”新学说汇总了很多冠心病权威专家及指南主席的国际讨论,它指出应重新考虑稳定型缺血性心脏病,这意味着一个新时代的开始。希望这些争论能在我国介入心脏病学界当中引起反思,从而对我们今后的科研有一定的启发。
美国学者Hasin T等通过病例对照研究和队列研究设计,纳入1922例患者,观察心衰患者癌症发生率及对预后影响。研究开始时,心衰患者和对照组患者具有癌症史的比率分别为22%和23%,在平均随访时间(7.7 ± 6.4) 年后,共新诊断244例癌症患者。心衰患者发生癌症的几率较对照组增加68%,这是调整了BMI、吸烟和合并症后的结果(HR 1.68,95% CI 1.12-2.5),而且发生癌症的风险随时间而增长。在心衰患者中,癌症事件增加了死亡的风险(HR 1.56, 95% CI 1.22-1.99),该结果已调整了年龄、性别、患病时间和合并症。风险比在男性和女性中相似,年龄≤75岁(p=0.22)以及最近诊断癌症(p=0.075)的相关性有增加的趋势。(李军 摘译) J Am Coll Cardiol. 2013, 62:881-6
澳大利亚学者Gunnell AS等对急性心肌梗死后早期用药情况与远期预后的关系进行研究,结果表明,急性心肌梗死28天内开始联合应用β受体阻滞剂和他汀药组全因死亡风险最低。该研究通过纵向队列研究共纳入9580例65-84岁的急性心肌梗死患者,随访时间11年,结果显示,联合用药1年死亡风险明显低于单一用药;随访11年间,只有联合应用β受体阻滞剂和他汀药(联合或未联合ACEI/ARB)的患者全因死亡风险最低。亚组分析结果显示,男性患者全因死亡风险降低与β受体阻滞剂和他汀药联合应用最相关(HR 0.46, 95% CI 0.36 -0.58),而女性患者则与β受体阻滞剂、他汀药及ACEI/ARB的联合应用最相关(HR 0.77, 95% CI 0.60-0.99)。(李军 摘译) Heart. 2013,99:1353-8.